همه ما، نتیجه جهش های ژنیتیکی هستیم

همه ما، نتیجه جهش های ژنیتیکی هستیم

برنار دوژون برگردان باقر جهانبانی

آیا با تغییر اطلاعاتی که ارگانیسم ازنسلی به نسل دیگر منتقل می کنند، باید موجودات زنده، یعنی میراث ژنیتیکی آنها را تغییر داد. در حال حاضر ابزاری برای مداخله مشخص وهدایت شده بر روی ژنوم وجود دارد، روندی که در طبیعت به شیوه تصادفی انجام می پذیرد. این چشم انداز بیشتر نیاز به یک تفکر منطقی دارد تا آنکه ازآن وحشت کنیم یا به وجد آئیم: چرا وبرای چه؟

در زمینه ژنتیک، و به خصوص در مورد تغییرات هدایت شده ژنوم این سوال قاطعانه « آیا شما موافق یا مخالف آن هستید» سوا لهای دیگر را از نظر می پوشاند. بویژه از زمان توسعه ابزار ملکولی بنام کریسپر که قادر است به سادگی بخشی از حلقه ژنوم را حذف ویا جایگزین نماید، این سوال با شدت بیشتری مطرح می شود. از لحاظ تئوری این روشها زمینه های کار بردی نا محدودی را می گشاید. آیا واقعا فبل از فهم موضوع می توان در این مورد نظر داد؟

تغییر یک ژنوم عبارت است از جایگزینی هدفمند یک بخش ویا یک ژن توسط یک قطعه «ای دی ان» به منطورتعمیر یا بر عکس غیر فعال کردن ژنوم. از ده ها سال پیش تا کنون محققین در آزمایشگاه این روش را بکار می بردند ولی با ابزارهای ملکولی که پر زحمتی شان استفاده وسیع از آنها را محدود می کرد. نباید تغییر هدفمند ژنوم- به انگلیسی ژنوم ادیتینگ (١) را با ترانسژن اشتباه کرد که شامل وارد کردن یک ژن اضافی در ژنوم به امید دست یابی به مشخصه تازه در سلول یا در یک عضو است، بدون آنکه عمدا محل معینی ، «لوکوس»، مورد هدف باشد (٢). موجودات اصلاح شده از لحاط ژنیتیکی( او جی ام)، که اینهمه سوال بر انگیزند ویا ژنهای در مانی به شکل ابتدائی آن از نوع ترانسژنیک ها می باشند. در مورد تغیر هدفمند ژنوم( ژنوم ادیتینگ)، فقط محل مورد نظر، «لوکوس»، باید تغییرکند و آنهم به شیوه ای کنترل شده وهدفمند.

ابزارهای ملکولی بکار گرفته شده بطور طبیعی وجود دارند ویا از ترکیب عناصر طبیعی بدست می آیند، زیرا طبیعت از تغییر دادن ژنوم دریغ ندارد. وحتی آنرا بطور پیوسته ومدام انجام می دهد. پدیده ترانسژنیکی مانند اضافه کردن هدفمند ژن و یا جهش های ژنیتیکی تصادفی، روندهای معمولی هستند که بدون آنها ما بوجود نمی آمدیم. در این دهه های اخیر تحقیقات نشان داد که در تمام ژنومهای بر رسی شده حتی ژنوم انسان، اثراتی از ژنهائی موجودات دیگر وجود دارد که توسط انتقال ژنها، نسل به نسل بوجود امده. مکانیسم هائی که موجب چنین انتقالهائی می شوند هنوز به درستی شناخته نشده است، ولی بی شک نقش مهمی در تکامل بیولوژیکی بازی می کنند.

برای مثال ژنوم سیب زمینی شیرین، حاوی گروه های باکتری های اگرو باکتریوم بوده و آنها را فعال می کند(٣). معمولا این باکتری ها با حبوبات همزیستی می کنند و موجب تثبیت ازت موجود در فضا می شود. ولی در سیب زمینی شیرین همزیستی وجود ندارد. ژنهای باکتری با ژنوم این گیاه تلفیق شده و نسل به نسل در انواع سیب زمینی شیرین منتقل می شوند. بنا براین ما قرنها ست که که یک گیاه ترانسژنیک طبیعی را مصرف می کنیم. مثال دیگر: ما در حال حاضر می دانیم که عنصر مهم جنین برای پستانداران-بنابراین ما- از یک انتقال ژن به وجود آمده است(۴). سینسیتین، پروتئین اصلی در ساختار این عنصر که بدون آن جنین نمی تواند به گسترش مورد نیاز برسد، مدیون ژنهائی است که اجداد ما نداشته اند. این ژنها را در طی یک عفونت ویروسی کسب کرده اند که نظیر رتروویروس کنونی(چون ویروس سرطان)، این خاصیت را دارد که ژنوم خود را وارد سلول غفونت زده می کنند. در مورد جنین، ژن ویروسی که بکار ایجاد پوسته ویروس می آید توسط حلقه ژرم سلول عفونت زده جذب شده و و سنتز پروتئین سیتسیتین، عنصر اصلی جنین در نسل های بعدی می شود.

پدیده ترانسژنی همچنین برای موجودات ذره بینی نیز وجود دارد. خود دستگاه کریسپر نیز چیزی جز یک نوع مکانیسم ایمنی باکتریها در برابرویروسها نیست. ولی بجای حافظه سلولی محدود به یک نسل، مانند سیستم ایمنی بدن انسان، باکتری هادارای حاقظه ملکولی قابل انتقا ل به نسلها ی بعدی هستند. آنهائی که در اثر عفونت از بین نمی روند در دستگاه کریسپر ژن خود کپی هائی از توالی های کوتاه ای دی ان مربوط به ویروس را ثبت می کنند. بدین وسیله می توانند به نسلهای بعدی انتقال دهند. در حال حاضر محققان از این سیستم برای تغییر ژنوم پس از جایگزینی قطعاتی از ژن مورد نظربجای قطعاتی از ویروس استفاده می کنند. اگرچه این پدیده ها در طبیعت بصورت اتفاقی انجام می پذیرد، اما می توان آنرا در آزمایشگاه هدایت کرد.

آیا این عمل انسان در مورد مواد ژنیتیکی واقعا تازگی دارد؟ از نظر روش قظعا تازگی دارد، ولی از نظر نتیجه نه . از هزاران سال پیش، بشر پیوسته روی ژنوم از طریق پرورش حیوانات و زراعت فعالیت داشته است. بدون فراموش کردن حیوانات خانگی: تنوع باور نکردنی نژاد سگ بدون بی ثباتی ژنوم گرگ نمی توانست وجود داشته باشد. البته بوضوح این یک عمل تجربی است که ساختار آن دقیقا شناسائی نشده، ولی به هر حال ژنوم ها تغییر یافته اند بطوری که نژادهای حیوانات و گیاهان امروز با اجداد طبیعیشان تشابه زیادی ندارند. برای مثال گندم نسبت به نوع آن، ترکیبی است از دو یا سه نوع غله و حبوبات که مدت زمانی است فراموش شده اند(۵).
به تدریج انتخابهای تجربی در مورد گندم، موجب افزایش بازده تولید وبهبود وتنوع خواص آرد گردیده است. هنوز به دقت نمی دانیم چه تعداد ژن تغییر یافته ونه چگونه این تغییرات بوجود آمده. ولی این تغییرات انجام پذیرفته است. در مورد ذرت محققان توانستند مراتب تنوع تغییرات ژنیتیک از تئوزینت(نوعی از غلات در هند)تا ذرت کنونی را عمدا از تاثیر گذاری بر روی ژنها بدون آگاهی از وجود شان، باز سازی کنند *(۶). ولی به هر حال این کار را انجام دادند. به همین شکل در مورد گاو های شیر ده، اسبها، خوکها و غیره که به خاطر انتخاب کارائیشان انتخاب می شدند و البته ژنهای اجدادشان را نداشتند. همچنین در مورد سویه های مخمر که برای تخمیر شراب استفاده می شود: اکثرا انتخاب تجربی پیچیده ایست که می تواند ژنهای خارجی را به مخمر اصلی، ساکارومیس انتقال دهد. در تمام این موارد هیچگاه از جهش زائی مصنوعی ویا انتقال ژن مصنوعی استفاده نشده است. تنها آنچه طبیعت بوجود آورده است بکار گرفته شده.

پدیده های طبیعی

همه ژنومها مدام در حال تغییرند و نه فقط در دراز مدت. در هر نسل تغییر می کنند، بویژه در مورد انسان. با مقایسه توالی کامل ژنوم یک نوزاد به پدر ومادرش می توان با دقت زیاد تمام جهش های ژنیتیکی در تولید یک نسل را شناسائی کرد (٧). صد ها تحلیل از این دست نتایج نگران کنندهای بدست می دهد: همه ما نتیجه جهش های ژنیتیکی هستیم! دقیق تر بگوئیم، در مورد هر نوزاد بطور متوسط حدود ۵٠ جهش ژنیتیکی محدود مشاهده می شود. یعنی جهش های ژنیتیکی محدود به شمار اندکی از نوکلئوتید ها(ای دس ان یا ای آر ان)، و در مواردی حتی فقط یک نوکلئوتید. خوشبختانه، اکثرا این تغیرات زیان بار نیستند. ولی این همه ماجرا نیست: در هر نسل جدید، قطعات کم وبیش بلند ای دی ان، ناپدید شده، تغییر مکان داده و یا تکرار می شوند. این قطعات می توانند حامل ژنها ویا بخشی از ژنها باشند که بدین طریق ناپدید شده، تکرار می شوند و یا تغییر محیط ژنومی می دهند. در مجموع این جهش ها که ساختاری نامیده می شود تعداد بیشتری از نکلئوتید ها را شامل می شود تا جهش های مو ضعی. ژنوم بشکل قابل ملاحظه ای تغییر می یابد ولی اکثرا بدون نتیجه نا مطلوب. بر عکس برخی از این جهش ها زیان آورند و برای مثال منجر به اختلال روانی شدید ویا اوتیسم میشود. در مورد این پدیده های طبیعی است که باید تغییرات هدایت شده ژنوم با امید وترس ها ناشی از آن درنظر گرفته شود.

اگر محققین با ابزار ملکولی موجود قادرند دقیقا و بشکلی هدفمند ژنهای مورد نظرشان را تغییر دهند، باید دید چرا و در چه شراطی اینکار باید انجام پذیرد؟ در پاسخ به این سوال در مورد بیماری های تک ژنی موروثی ساده است، بیماری هائی مانند بتا تالاسمی یا فیبروز کیستیک، که هر کدام به علت یک جهش در یک ژن کاملا مشخص که نسل به نسل منتقل شده، این عمل بنظر.

با استفاده از تکنولوزی کریسپر، اخیرا موفق به تصحیح یک جهش از این نوع در سلولهای خونی گرفته شده از یک بیمار تالاسمیک شده اند(٨). در حال حاضر می توان پس از بررسی های لازم تزریق این سلولهای تغییر یافته به یک بیمار بمنظور درمان وی را تصور نمود. در این صورت مسئله پیچیده می شود: اگر مداوا موفقیت آمیز بود، آیا می بایست آنرا برای هر نسل ودر مورد تمام اعضای خانواده بکار برد ویا تصمیم به اصلاح ژرم بمنظور ریشه کن کردن بیماری گرفت ؟ در بسیاری از کشورها، مقررات اجازه چنین کاری را نمی دهد، و کنوانسیون بین المللی اوویدو به این منظور در آوریل ١٩٩٧ امضا شد. با این وجود اگر پبشرفتهای تحقیقاتی با سرعت فعلی ادامه یابد، احتمال اینکه دوباره مطرح شود وجود دارد. مسئله اصلی اینست که محققین تا کنون قادر نیستند که تمامی عواقب ناشی از تغییر حتی محدود یک ژن را پیش بینی کنند.

در مورد بیماری هائی که از لحاظ ژنیتیکی پیچیده ترند مانند سرطان، عمل روی ژنوم موجب امیدهای فراوانی می شود. برای مثال محققین قادر به تغییر ژنیتیکی سلول های سفید خون ( لنفوسیتها) بمنظور کشتن سلولهای سرطانی شده اند(٩). اولین آزمایش روی کودکان مبتلا به لوسمی منجر به بهبودی گردیده. فراتر از سرطان، هدف ژن در مانی تکنولوژی های نوین است. مشکل اصلی کاربرد درمانی تغییرات ژنوم هدفمند، اطمینان یافتن از این مسئله است که تنها ژن مورد هدف، اصلاح شده و تغییرات ناخواسته در جاهای دیگر در طول فرایند رخ نداده است. این مسئله برای ابزار های کریسپر و همچنین ابزاز های پیشین وجود دارد ولی تکنیکهای کنترل با سرعت زیادی در حال پیشرفت است.

دست آخر باید سودمندی کلی تغیرات ژنیتیکی را بر رسی کرد. در مورد گیاهان، شاهد تزاید تغییرات ژنتیکی و با فواید متغیر هستیم، گاهی فقط این تغییرات زینتی است. بر عکس برخی منجی به بهبود زراعی برای حل مشکلات مواد عذائی می شود. ولی بلافاصله مسئله دسترسی به بذر پیش می آید، زیرا در حالی که ژنها در طبیعت متعلق به کسی نبوده وقابل ثبت نیستند، در مورد ژنهای تغییر یافته وروشهائی که این تغییرات را بوجود می آورد چنین نیست. در ایالات متحده تکنولوزی کریسپر منجر به جدلهای حقوقی شده است. اهمیت مطلب محرک اشتها مالی است. پس باید موافق بود یا مخالف ؟ موافق اگر عمل روی ژنوم منجر به منافع افراد زیاد بویژه نیازمندان بشود. مخالف ، اگر عمل روی ژنوم فقط به خاطر منافع چند نفر انجام می گیرد. این مشکل علمی نیست، بلکه اقتصادی،حقوقی وسیاسی است.

١- ترجمه فرانسوی ژنوم ادیتینگ به مفهوم ویرایش ژنوم نیست. زیرا فعل ادیته در فرانسه تکیه بر قالب بندی دارد و ادیت در انگلیسی بمعنی تصحیح است.

٢- – لوکوس نام محل دقیق یک ژن در حلقه آی دی آن است

٣-
Tyna Kyndt et al., « The genome of cultivated sweet potato contains Agrobacterium T-DNAs with expressed genes : An example of a naturally transgenic food crop », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), vol. 112, n° ۱۱۸, Washington, DC, mai 2015
۴-
Christian Lavialle et al., (2013) « Paleovirology of ‘syncytins’, retroviral env genes exapted for a role in placentation », Philosophical Transactions of the Royal Society B Biological Sciences, 368 (1626), août 2013.

۵-
Hong-Qing Ling et al., « Draft genome of the wheat A-genome progenitor Triticum urartu », Nature, vol. 496, n° ۷۴۴۳, Londres, avril 2013.

۶-
Jean-Christian Brandenburg et al., « Independent introductions and admixtures have contributed to adaptation of European maize and its American counterparts », PLOS Genetics, Cambridge, mars 2017

٧-
Jakob Goldmann et al., « Parent-of-origin-specific signatures of de novo mutations », Nature Genetics 48 : 935-939, lieu, août 2016.

٨-
Daniel P. Dever et al., « CRISPR/Cas9 β-globin gene targeting in human haematopoietic stem cells », Nature, vol. 539, N° ۷۶۲۹, novembre 2016.

٩-
Laura A. Johnson et Carl H. June, « Driving gene-engineered T cell immunotherapy of cancer », Cell Research, 27: 38-58, décembre 2016.

این ذرت از ترکیب ژنهای تئوزینت و ذرت کنونی بدست آمده*
برنارد دوژون Dujon *
استاد بازنشسته دانشگاه پیر و ماری کوری و انستیتو پاستور، عضو انستیتو فرانسه
(فرهنگستان علوم )

انسان شناسی و فرهنگ ناشر نسخه فارسی لوموند دیپلماتیک در ایران است

لوموند دیپلماتیک یوییه ۲۰۱۷